Directory Intermedianta Receptor antagonists angiotenzina II (At_1-podtip)
This page is translated automatically with a help of Google Translate

Receptor antagonists angiotenzina II (At_1-podtip)

The group

Receptor antagonists angiotenzina II or blockers At_1-retseptorov is one of the new groups antigipertenziveh funds. It combines medicines, the modulirute ренин-ангиотензин-аль достероновой system (RAAS) through interaction with angiotenzinovmi receptor.
RAAS plays an important role in regulation of AD pathogenesis of hypertension and chronic heart failure (HSN), as well as a number of other diseases. Angiotenzina (on angio-Stroke and tensio-voltage) - peptides formed in the body from angiotenzinoguena, an glikoproteid (alfa_2-globulin) blood plasma, sintezirutisa in the liver. Under renin (an enzyme formed ukstaglomerulyarnom kidney machine) angiotenzinogen polypeptide having no pressorna activity hydrolyses, forming angiotenzin I - biologically inactive dekapeptid easily subjected to further change. Due to the effect of ангиотензинпревращаю щего enzyme (ACE), formed in the lungs, I angiotenzin becoming oktapeptid - angiotenzin II, vsokoaktive pressorian endogenous compound.
Angiotenzin II is the main block effectornyi RAAS. It is a crucial sossoudossouerveshchee act more round, is the rapid increase in AD. It also stimulates the secretion of aldosterone, and, in large concentrations, increases the secretion of antidiuretic hormone (more reabsorbtion sodium and water, gipervolemia), and is sympathetic activation. All these effects contribute to the development of hypertension.
Angiotenzin II rapidly metabolised (half-time of 12 minutes), with the participation of aminopeptidaza And with the formation of angiotenzina III and the under aminopeptidaza influence of N-IV angiotenzina with biological activity. Angiotenzin III stimulates a concentration adrenal has positive inotropona activity. Angiotenzin IV allegedly involved in the regulation of hemostasis.
We know that, apart from RAAS systemic blood flow, which enabled leads to the short-term effects (including such as vazokonstrikcia, the AD secretia concentration), there is local (tissue) RAAS in the various organs and tissues, including in the heart, kidney, brain, blood vessels. Increased activity fabric RAAS is lasting effects angiotenzina II, which are структурно-функциона��ьными changes in organah-misheniah and lead to the development of pathological processes such as cardiac hypertrophy, miofibros, ateroskleroticescoe lesion of the brain, damage to the kidneys, etc.
At present, shows that the person in Apf-zawisimogo reshaping angiotenzina I angiotenzin II, there are alternative ways, with the participation of himaz, katepsina G, priced etc. serinovykh protease. Himazy or himotripsinopodobne protease represent glikoprotein with molecular weight of about 30,000. Himazy have high specificity towards angiotenzino I. In various organs and tissues over either Apf-zawisimy or alternative education angiotenzina II. Thus, in tissue infarction rights issue Cardiac serinproteaza, its DNA and Mrnk. The largest number of the enzyme in miocarde left chamber, where the proportion himaznogo to account for more than 80%. Himazozawisimoe education angiotenzina II prevails miocardialnom interstitia, adventitia and media pressure, while Apf-zawisimoe, in the blood plasma.
Angiotenzin II can be formed directly from angiotenzinoguena by reactions catalyzed fabric Activator plazminoguena, toninom, katepsinom G et al.
Believed to enable alternative education angiotenzina II plays a major role in cardiovascular remodelirovania.
Physiological effects angiotenzina II, as well as other biologically active angiotenzinov, implemented at the cellular level through angiotenzinove specific receptors.
So far, the existence of a few viruses angiotenzinovykh receptors : AT_1, AT_2, AT_3 and AT_4 et al.
In humans, and identified the most investigated two types membranosvazannah, involving G-belkom receptors angiotenzina II proved AT_1 and AT_2.
At_1-retseptora localized in the various organs and tissues, mainly in the smooth muscular pressure, heart, liver, Koryo napochechnikov, kidney, lungs, in some areas of the brain.
Most of the physiological effects angiotenzina II, including adverse, At_1-retseptorami involves :
- arterial vazokonstrikcia, incl. vazokonstrikcia arteriol kidney clubockov (especially judges), the hydraulic pressure in the kidney clubockah,
increased reabsorbtion sodium in the renal proximal bone,
- secretia concentration napochechnikov crust,
secretia-worth, gli-1,
- release of renin,
increased norarenalina release from sympathetic nerve endings Activation симпатико-адреналово�� system
- proliferation gladkomyshechnykh cells receptacles giperplazia intima, cardiomyocytes hypertrophy, stimulation of remodelirov restructuring pressure and the heart.
In arterial hypertension in the face of excessive activation RAAS oposreduyemye At_1-retseptorami effects angiotenzina II directly or indirectly to the AD. Furthermore, the stimulation of these receptors by povrejdatm by angiotenzina II for the cardiovascular system, including the development of thyroid diseases, thickening artery walls, etc.
Effects angiotenzina II oposreduyemye At_2-retseptorami were discovered only in recent years.
A large number At_2-retseptorov found in the tissues of the fruit (including the brain). In the postnatal period of At_2-retseptorov in human tissues is reduced. Pilot studies, in particular in mice, which was destroyed gene encoding At_2-retseptora, suggest their involvement in the growth and maturation, including proliferatiou and differentiation of cells, the embryonic tissues, and the formation of research conduct.
At_2-retseptora found in the heart, blood vessels, napochechnikah, kidney, some areas of the brain, reproductive organs, including in the uterus, atrezirovannah folliculah cancer, as well as skin sensitivity. It has been shown that the number of At_2-retseptorov can grow in tissue damage (including pressure), myocardial infarct, heart failure. It is estimated that these receptors may be involved in the regeneration of tissues and programmed cell death (Apoptosis).
Studies in recent years show that the cardiovascular effects angiotenzina II software At_2-retseptorami, opposite effects stemming from the criminal At_1-retseptorov, and are relatively slight. Enlisting At_2-retseptorov vazodilataciei by inhibition of cell growth, including fight proliferation of cells (endotelialnah gladkomyshechnykh and vascular cell walls, fibroblasts, etc.), application exaggerated cardiomyocytes.
Physiological role receptors angiotenzina II of the second type (AT_2) in a person and their relationship to cardiovasculrian gomeostazom now to not been clarified.
Industry highly antagonists At_2-retseptorov (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), which are used in pilot studies RAAS.
Other angiotenzinove receptors and their role in humans and animals poorly understood.
The cell culture mezangia rats are proved At_1-retseptorov - At_1a and At_1b, affinnostew different to the peptide agonistam angiotenzina II (in humans proved they can be found). Of placenta rats given At_1s-podtip receptors, the physiological role is not yet clear.
At_3-retseptora with affinity to angiotenzino II, found on the cell membranes, their function is unknown. At_4-retseptora found at endotelialnah cells. Working with these receptors, angiotenzin IV stimulates release of endotelia activator inhibitor plazminoguena 1st type. At_4-retseptora found on the cell membranes, including Hypothalamus in presumably in the brain they oposreduyut cognitive function. Troponostew to At_4-retseptoram possesses, but angiotenzina IV also angiotenzin III.
Years of research RAAS not only highlighted the importance of this system in the regulation of homeostasis, in the development of cardiovascular diseases impact on the Organs, of which the most important are the heart, blood vessels, kidneys and brain, but also led to the creation of drugs targeted at the individual links RAAS.
Scientific basis for the creation of medicines by the embargo angiotenzinovykh receptors, a study inhibitors angiotenzina II. Experimental studies show that antagonists angiotenzina II in a position to block his or her education, or lower, and thus activity RAAS, are inhibitors of angiotenzinoguena, synthesis inhibitors renin, education inhibitors or angiotensin activity, antibodies, antagonists angiotenzinovykh receptors including nepeptidnye synthetic compounds specific blocker At_1-retseptora, etc.
First blokatorom receptors angiotenzina II, introduced in clinical practice in 1971, was saralazin - peptidne compound close to the structure to angiotenzino II. Saralazin blocked pressornoe the angiotenzina II and lowering tone peripheral vessels, reduces the concentration of plasma, cut AD. But in the mid-1970s. experience with saralazina revealed that he has the qualities partial agonist and, in some cases, is not expected effect (in the form of excessive hypotension or hypertension). The good gipotenzivny effect appears to conditions associated with a high level of renin, while accompanied by low angiotenzina II or rapid injection AD improved. Because of the agonisticeskih properties as well as the synthesis of and the need of injecting wide applications saralazin not.
In the early 1990s, was first synthesized transfected selective antagonist At_1-retseptorov, effective when administered - lozartan, known applications as antigipertenzivnogo funds.
Currently, in the world of medical practice, or in the clinical trial several synthetic nepeptidnykh selective At_1-blokatorov - valsartan, irbesartan, candesartan, lozartan, telmisartan, eprosartan, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan tazosartan and is not registered in Russia).
There are several classifications NMDA receptors angiotenzina II : Chemical structure farmakokineticski features, the bonding with the receptor, etc.
The chemical structure nepeptidnye At_1-retseptorov blockers can be divided into three main groups :
- bifenilove derivatives tetrazola : lozartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;
- bifenilove netetrazolove joints telmisartan.
- nebifenilove netetrazolove joints eprosartan.
The availability of pharmacological activity blockers At_1-retseptorov divided into active pharmaceutical forms and prolekarstwa. Thus, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan to have pharmacological activity while candesartan tileksetil becomes active only after the metabolic reactions in the liver.
In addition, At_1-blokatora vary with the presence or absence of active metabolites. Active metabolites available to lozartana and tazosartana. For example, the active metabolite lozartana - EXP - 3174 has a strong and lasting effect, lozartan than (on the pharmacological activity EXP - 3174 lozartan than in the 10-40 times).
On the bonding with the receptor blockers At_1-retseptorov (as well as their active metabolites) divided into competitive and nekonkurentne antagonists angiotenzina II. Thus, lozartan eprosartan and reversible contact At_1-retseptorami are konkurentami antagonists (ie, in certain circumstances, for example, while improving angiotenzina II, in response to the decline in BCC can be removed from bonding), while valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, and the active metabolite lozartana EXP - 3174 act as antagonists nekonkurentne and associated with receptor irreversible.
The drugs act to the group due to the removal of cardiovascular effects angiotenzina II, including vazopressonego.
Believed that antihypertensive activity and other pharmacological effects NMDA receptors angiotenzina II are several ways (one direct and one indirect).
The mechanism of action of drugs of this group is linked to the embargo At_1-retseptorov. All are highly At_1-retseptorov antagonists. It has been shown that their affinnosti AT_1- to exceed such a At_2-retseptoram a thousand times : lozartana for eprosartan and more than 1,000 time telmisartan-more than 3,000, irbesartan - 8,500 active metabolita lozartana EXP - 3174 and candesartan-10 thousand, valsartan in 20,000 times.
The blockade At_1-retseptorov impedes development effects angiotenzina II oposreduyemah these receptors, thereby preventing adverse effects angiotenzina II Stroke tone, and accompanied by a decline in high-AD. The long reception of these drugs leads to the weakening effects proliferativeh angiotenzina II in the cells gladkomyshechnykh receptacles mezangialnah cells fibroblasts, reduce thyroid cardiomyocytes, etc.
It is known that cell At_1-retseptora ukstaglomerulyarnogo kidney apparatus involved in the regulation of renin release (on the principle of negative feedback). The blockade was At_1-retseptorov compensatornoe increase renin activity, improving product angiotenzina I angiotenzina II, etc.
In the context of increased content angiotenzina II in the face of the embargo At_1-retseptorov are protective properties of this peptide, realizutesa through stimulation At_2-retseptorov and represented by vazodilatace, slowing proliferativeh processes, etc.
In addition, due to a higher level angiotenzinov I and II occurred angiotenzina- (1-7). Angiotenzin- (1-7) is formed from angiotenzina I by the action of a neutral endopeptidaza and angiotenzina II by the action prolilova endopeptidaza and is one effectorian peptidom RAAS providing vazodilatirtee and natriyureticescoe effect. Effects angiotenzina- (1-7) filtered through so-called not identified until At_x receptors.
Recent studies dysfunction endotelia with hypertension suggest that the cardiovascular effects angiotenzinovykh blocking receptors may also be linked to modulation endotelia and influence for the products of nitric oxide (NO). Experimental data and the results of clinical research is contradictory. Perhaps in the face of the embargo At_1-retseptorov increases endotelizawisimy synthesis and the release of nitrogen oxide, which contributes to vazodilatace, Disaster platelets aggregation and reduce proliferation of cells.
Thus, the specific blockade At_1-retseptorov ensures expressed antigipertenzivny and organoprotectivei effect. Against the backdrop of the blockade At_1-retseptorov suffered adverse effects angiotenzina II (and angiotenzina III, with affinity to receptors angiotenzina II) for the cardiovascular system and, presumably, it is a protective effect (by stimulating At_2-retseptorov) and the development of angiotenzina- (1-7) by At_x-retseptorov stimulation. All of these effects are vazodilatace and weakening of proliferativogo angiotenzina II in the cells vessels and the heart.
At_1-retseptorov antagonists can cross the blood-brain barrier and inhibit the activity of mediator in the sympathetic nervous system. Withholding presinapticalkie At_1-retseptora sympathetic neurons in the CNS, they drove up norarenalina and reduce stimulation adrenoretseptorov smooth muscles receptacles resulting in vazodilatace. Experimental studies show that the additional mechanism of vazodilatirutego higher in the eprosartan. Data on the effects of lozartana, irbesartan, valsartan, etc. on the sympathetic nervous system (which itself at doses exceeding therapeutic) is very contradictory.
All receptor blockers AT_1 are gradually antigipertenzivny effect develops smoothly, a few hours after taking a single dose, and lasts up to 24 hours During the regular terms of therapeutic effect is achieved through the 2-4 weeks (up to 6 weeks) treatment.
Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.
Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).
В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация - Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Авалид - в РФ не зарегистрирован (ирбесартан + гидрохлоротиазид).
В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ_1-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.
Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ_1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ_1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.
Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ_1-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ_1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.
Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ_1-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ_1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.
Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.
Для терапии антагонистами АТ_1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).
Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.
При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ_1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.


  • Брозаар
  • Веро-лозартан
  • Лозартан калия