Что нашли в мозге у пациента с диагнозом Альцгеймера?

20.12.2015
Ученые предположили, что болезнь Альцгеймера имеет инфекционную природу.

Лечим стресс йогой

17.12.2015
Специалисты пришли к выводу, что йога и медитация – это отличный шанс лишний раз ограничить себя от похода к врачу.

Выведем из запоя дома

14.12.2015
Для того чтобы вывести алкаша из запоя, медики применяют ряд методов и процедур.

Справочник Противоопухолевые средства Алкилирующие средства Melphalan

Melphalan

Химическое название

4-[Бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин

Брутто-формула

C13-H18-Cl2-N2-O2

Характеристика

Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое (цитостатическое). Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК, вследствие связывания с гуанином в 7 позиции. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G_2 и переход G_2-M; при более высоких дозах - переход S-G_2 и синтез ДНК. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность щелочной). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях.После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_1/2 фазы распределения около 10 мин, фазы терминальной элиминации - 75 мин. Общий Cl - 7-9 мл/мин/кг. C_max при в/в введении в дозе 10 и 20 мг/м^2 составляет соответственно 1,2 и 2,8 нг/мл. Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьирует и зависит от кишечной абсорбции и эффекта "первого прохождения" через печень, выраженности гидролиза; время достижения C_max - 2 ч. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично - около 20% - с кислым альфа_1-гликопротеином) - 60-90%, около 30% связывается необратимо. T_1/2 - 160 ч. Объем распределения - 0,5 л/кг. Элиминирует из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана. Вклад почечной элиминации в Cl незначителен. 24-часовая почечная экскреция мелфалана составляет лишь около 10%.Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сутки после разового введения. Ко 2-м суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), достигает максимума на 5-й день. Начиная с 6-х суток число лейкоцитов постепенно повышается и к 8-му дню нормализуется уровень нейтрофилов (содержание лимфоцитов восстанавливается через 3 нед). Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м^2. Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС.

Показания

Миеломная болезнь, рак яичников или молочной железы, семинома яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, саркома мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шлинке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания

Гиперчувствительность, снижение числа лейкоцитов ниже 2x10^9 /л и тромбоцитов ниже 50x10^9 /л, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, нарушение функции почек, подагрический артрит, уратная нефропатия, беременность, грудное вскармливание (прекращают).

Побочное действие

Лейкопения и тромбоцитопения (обычно через 2-3 нед после лечения), тошнота, рвота, диарея, изъязвления полости рта, нарушения функции печени и ЦНС, гиперурикемия, уратная нефропатия, васкулиты, веноокклюзионные поражения, алопеция, гемолитическая анемия, легочный фиброз, интерстициальный пневмонит, аллергические реакции: анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, а также бронхоспазм.

Особые указания

При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.

Лекарственное взаимодействие

Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные усиливают миелодепрессию. Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота - геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и нарушает Cl.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушения сознания, судороги, параличи, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.Лечение: гемопоэтические препараты в период панцитопении, возможна пересадка костного мозга, поддержание жизненно важных функций, переливание крови, антибиотики (при необходимости), контроль за гематологическими параметрами в течение 3-6 нед. Гемодиализ неэффективен.

Меры предосторожности

Поскольку при длительном применении мелфалана возможны вторичная малигнизация, включая острый нелимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативный синдром, карциному, а также бесплодие, перед началом терапии следует решить, насколько ее предполагаемая эффективность превышает риск развития перечисленных побочных явлений. Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. До назначения мелфалана необходимо определить число тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4000/мм^3 и тромбоцитов не ниже 100000; при снижении до 3000 и 75000 соответственно доза составляет 75%, до 2000 и 50000 - 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм^3 и тромбоцитов ниже 50000 исключает лечение. На протяжении курса также обязателен периодический контроль периферической крови и лейкоцитарной формулы, уровней креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол. При почечной недостаточности доза редуцируется вдвое. На фоне предшествующего лечения цитостатиками или лучевой терапии мелфалан назначают не ранее, чем через 3-4 нед.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в, в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая региональная перфузия. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение в дозе 8-30 мг/м^2. Возможно однократное введение 100-200 мг/м^2.Внутрь - 6 мг (0,15 мг/кг), однократно в сутки. Продолжительность курса не более 2-3 нед, с перерывами 4 нед. Дозу корректируют в зависимости от выраженности лейкопении и тромбоцитопении. Возможно назначение в суточной дозе 10 мг в течение 7-10 дней; рак яичников - внутрь 0,2 мг/кг/сут курсом 7 дней, повторные курсы - с интервалом в 4-5 нед; рак молочной железы - внутрь по 0,15 мг/кг/сут, продолжительность курса 5 дней, интервал - 6 нед; истинная полицитемия (для индукции ремиссии) - в суточной дозе 6-10 мг 5-7 дней, поддерживающая терапия - 2-6 мг 1 раз в неделю. При наличии экссудата в серозных полостях вводят внутриполостно после эвакуации экссудата и анестезии 0,5% раствором новокаина.Высокодозная консолидация при лимфогранулематозе - в/в в дозе 140 мг/м^2 в 1-й день полихимиотерапии с реинфузией аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии (день 0), либо клеток предшественников гемопоэза из периферической крови или их комбинации. При лечении солидных опухолей - 1 раз в неделю в дозе 35-75 мг/м^2 с переливанием стволовых клеток на 0-й день.

Литература

1. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей.- СПб.: СОТИС, 1999.- 143 с.2. Hara J., Osugi Y., Ochta H. et all. Double-conditioning regimens consisting of thiotepa, melphalan and busulfan with stem cell rescue for the treatment of pediatric solid tumors//Bone Marrow Transplantation.- 1998.- V. 22.- N 1.- P. 7-13.

См. также

Все препараты этой группы